Lutte contre le paludisme : l’action originale de nouveaux stéroïdes

06 juin 2017

L’équipe de chimie bioorganique et médicinale dirigée par le Dr Elisabeth Davioud-Charvet est impliquée dans le LabEx ParaFrap, consortium national en Parasitologie dédié à la recherche sur les infections parasitaires. Cette équipe strasbourgeoise a mis en évidence par des techniques spectrophotométriques et de spectrométrie de masse les modes d’action potentiels d’une nouvelle classe de composés stéroïdes doués d’une action antipaludique puissante et inédite.

La piqûre par un moustique femelle est de l’ordre du banal dans nos vies estivales. Pourtant quand cette piqûre a lieu dans les zones où le paludisme est endémique, que ledit moustique est du genre anophèle et contaminé par le parasite protozoaire Plasmodium cet acte des plus anodins initie une infection parasitaire grave aux conséquences souvent dramatiques chez les jeunes enfants et les femmes enceintes.

Moustiques en boîte

Après avoir été transmis à l’hôte humain, le parasite infecte les cellules du foie puis amorce une phase de réplication pour se transformer en mérozoïte, forme sous laquelle il envahit les érythrocytes (globules rouges) et dégrade l’hémoglobine pour se développer. L’hème (protoporphyrine IX complexée au ferII qui fixe l’oxygène dans l’hémoglobine) ainsi libéré devient toxique pour le parasite et pour s’en prémunir, le parasite Plasmodium neutralise l’hème, le transformant en une forme cristallisée insoluble non toxique. Ce cycle intraérythrocytaire non sexué est à l’origine des symptômes de la maladie, fièvre et troubles digestifs, frissons, anémie et fatigue, qui peuvent évoluer vers des dommages neurologiques graves, voire mortels. En parallèle, certains mérozoïtes initient un cycle sexué et produisent des gamétocytes, les seules formes infectieuses pour l’anophèle, qui après maturation vont être transmis à l’insecte lors d’un repas sanguin.

Plusieurs familles chimiques, dont les ortho-aminocrésols (ou o-aminocrésols), sont connus pour leur activité antipaludique. Récemment, des chercheurs allemands ont mis au point des dérivés d’o-aminocrésols liés à un stéroïde. Ces composés inédits présentent une activité antiparasitaire plus puissante que leurs homologues non stéroïdiens.

Cycle d'infestation et de reproduction du Plasmodium

Les chercheurs du Laboratoire de Chimie Moléculaire de Strasbourg ont élucidé par des études spectrophotométriques et de spectrométrie de masse les modes d’action de ces nouveaux dérivés d’o-aminocrésols. Ils ont montré que leur puissante activité antipaludique peut s’expliquer par trois actions combinées, à savoir : l’alkylation de l’hème qui empêche sa cristallisation (le parasite n’est plus protégé contre la toxicité de l’hème) ; le stress oxydatif provoqué, nocif pour le parasite ; et enfin une meilleure pénétration de la molécule hybride aminocrésol-stéroïde dans le parasite grâce au motif stéroïde, qui facilite le passage des membranes cellulaires.

 

 

Les mêmes dérivés stéroïdiens d’o-aminocrésols ont de plus montré une propriété anti-gamétocyte puissante. Cette forme sexuée du parasite est responsable de la transmission du parasite de l’homme infecté vers le moustique et est résistante aux traitements classiques. Très prometteurs, ces travaux ouvrent la voie vers de nouvelles stratégies efficaces pour lutter simultanément contre l’infection ET la transmission du paludisme.

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